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综述:女性生殖道中肾管源性增生性病变(编译)

2019-8-2 17:00| 发布者: admin| 查看: 76| 评论: 0

摘要: 文章内容转载自CSP女性生殖学组微信公众号CSP2017GYN,后附二维码,点击可关注该公众号。中肾管残件是Wolffian 管(或称中肾管)女性胚胎发育残余,最常见于宫颈侧壁的上1/3,也可见于子宫体和阴道壁,以及卵巢网和 ...

文章内容转载自CSP女性生殖学组微信公众号CSP2017GYN,后附二维码,点击可关注该公众号。


中肾管残件是Wolffian 管(或称中肾管)女性胚胎发育残余,最常见于宫颈侧壁的上1/3,也可见于子宫体和阴道壁,以及卵巢网和输卵管内。这些残留的中肾管上皮可以发生增生或肿瘤性病变。Howitt等人对中肾管源性病变进行了综述,内容包括组织形态学、免疫表型、临床表现及分子特征等,并重点阐述了鉴别诊断问题(Brooke E. Howitt and Marisa R. Nucci. Mesonephric proliferations of the female genital tract,Pathology 2018, 50(2): 141–150)。下面把该综述的主要内容进行编译,与大家分享、学习。


1.中肾管残件与囊肿
组织学上,中肾管残件通常位于宫颈管深层间质,也可见于黏膜表浅间质。由小到中等大小的小管组成,呈簇状或线性排列,小管被覆矮立方上皮,细胞质很少,缺乏纤毛、黏液或鳞状分化。管腔内常有密集的嗜酸性分泌物,PAS染色阳性(图1A)。细胞核均匀一致,染色质较淡,核不规则,有核沟。中肾管残件其中一个亚型为导管型(图1B),表现为一个直径较大的导管,缺乏管腔内分泌物,周围有或没有小管分布,核分裂像罕见。

加特纳管(Gartner duct)来源于中肾管残件, 如果存在中肾管先天异常,加特纳管也可能与肾和输尿管畸形有关。分泌物排泄受阻后可形成加特纳管囊肿。该囊肿少见(<1%的妇女),通常位于阴道前壁或侧壁。加特纳管囊肿的特征被覆扁平、矮立方或低柱状的非液性上皮。细胞质通常是嗜酸性的,有时呈空泡状,核分裂像少见。

免疫组化染色,中肾管残件中CD10通常特征性地显示腔缘阳性(图1C),calretinin、GATA3(图1D)和PAX8阳性表达。p16p53在中肾管残件中表达为阴性/弱阳/斑驳阳性。免疫组化表达情况总结详见表1.

1(A)中肾管残件,由被覆矮立方细胞或扁平细胞排列的小管组成,管腔内见嗜酸性分泌物。(B)中肾管残件-导管亚型,小管排列在大的(有时是囊性扩张的)导管周围。(C)免疫组化CD10腔缘染色。(D)免疫组化染色GATA3强阳性。


1     女性生殖道中肾管源性病变的免疫组化


MR/MH

MCA

MLA

PAX8

100%

88 – 100%

100%

GATA3

100%

95%

27%

CD10

73  83%

67%

78%

Calretinin

10%

67 – 88%

50%

TTF-1

ND

38%

92%

ER/PR

0%

0 – 25%

0%

p16

0%

0%

0%

p53

0%

ND

0%

MCA, 中肾管癌;  MH,中肾管增生; MLA, 中肾管样腺癌; MR, 中肾管残件; ND, 未做

鉴别诊断:首先是中肾管残件和中肾管增生的区分/界定。前者小管排列整齐,界限清楚,一般直径<6 mm。若病变超过6mm则多考虑中肾管增生(详见后述)。中肾管残件位于宫颈间质深部时,需要与子宫内膜异位症相鉴别,后者常出现子宫内膜间质和/或陈旧性出血。中肾管残件位于宫颈表面时,需要与原位宫颈腺癌相鉴别,后者常见明显的染色质增多,凋亡小体和丰富的核分裂像,而中肾管残件缺乏这些形态特征。

2. 中肾管增生
中肾管增生,一般不形成明显的肿块,偶有病例表现为巴氏涂片异常或宫颈壁增厚。预后较好,切除后无需进一步治疗,但需要注意切除完整以排除共存的中肾管癌。

中肾管增生有多种生长模式,最常见的类型是小叶型(图2A),单个小管簇状增生形成小叶。其次是弥漫型,无小叶或簇状生长,小管结构相对单一,并由间质分隔(图2B)。第三种最少见,导管型,表现为导管增生,导管内缺乏嗜酸性分泌物(图2C)。

图2(A)中肾管增生,小叶型,低倍镜下可见簇状或叶状结构。(B)中肾管增生,弥漫型,小管缺乏叶状或器官样结构,间质丰富,将小管分割,有助于鉴别中肾管癌。(C)中肾管增生,导管型,细胞呈柱状,管腔内缺乏嗜酸性分泌物。


鉴别诊断:最常见、最困难的鉴别诊断是中肾管癌。中肾管癌临床上常可见明显的肿块,而中肾管增生很少形成肿块。但有些中肾管癌是在中肾管增生背景中以小灶的形式出现,因此,完全取样是排除中肾管癌的重要手段。当出现融合生长时,即小管背靠背,很少或没有间质,应考虑中肾管癌的可能;出现以下形态学结构时也要引起警惕,包括复杂的结构、实性或梭形生长、明显细胞异型性和显著的核分裂像。另一个需要鉴别的是子宫内膜样癌侵犯宫颈间质,该病变往往表现出杂乱的生长方式,但有时形态温和,很少或缺乏间质反应。黏液或鳞状分化也有助于确定子宫内膜样癌的诊断。如果两者形态学鉴别困难,免疫组化有助于将中肾管残件/增生(GATA3弥漫强阳性,ER/PR阴性,CD10腔缘阳性)与子宫内膜样癌(GATA3阴性或/局灶弱阳性,ER/PR阳性,CD10通常阴性)区分开来。宫颈腺癌,包括原位腺癌和浸润性腺癌,以及其他不常见的亚型,也需要与中肾管增生鉴别。HPV相关的宫颈腺癌在形态学上(黏液、凋亡小体和顶端核分裂像)容易与中肾管增生区分开来,但一些少见的HPV阴性的宫颈腺癌在形态学和免疫组织化学上与中肾管病变有部分重叠,较难鉴别。宫颈透明细胞癌多为HPV阴性的肿瘤,透明细胞癌和中肾管管腔内的嗜酸性分泌物均为PAS阳性。免疫表型上,中肾管癌和透明细胞癌ERPR均为阴性、PAX8均为阳性表达,透明细胞癌中HNF1β呈强而弥漫性阳性,但在中肾管病变中也有阳性表达的报道,鉴别作用有限。但透明细胞癌常为实性、管囊、乳头等多种结构混合存在,癌细胞胞质透亮,GATA3CD10阴性,这些特征有助于鉴别。
 
3.中肾管癌
中肾管癌是一种罕见的宫颈腺癌亚型,绝大多数发生在子宫颈,在宫颈部位所有类型癌中占比<1%,通常位于宫颈侧壁,表现为较硬的肿块,侵犯子宫旁组织。或者表现为宫颈管壁弥漫性增厚,呈桶状。发生在子宫肌层或阴道的中肾管癌少见。发病年龄宽泛,30岁以下罕见,即使临床分期较早,也表现出较强的侵袭性,一些病理参数可能具有预后意义,尤其是实体/梭形提示预后更差。

3(A-F)中肾管癌的生长模式,大都数病例表现为小管状、管状和乳头状混合生长(A,B),以管状结构为主(C)网状结构为主(D),明显的嗜酸性分泌物(E),细胞呈梭型,实性生长(F)


组织学上,呈现多种结构模式,包括小管状、实体状、乳头状、网状和腺管状(图3A-F)。细胞学的特征与甲状腺乳头状癌类似,表现为立方形或柱状,胞浆嗜酸性,细胞核有不规则的核膜,常见核沟,核内假包涵体也可见(图4),核分裂像常见。

4 中肾管癌可以出现明显的核沟和核内包涵体(箭头所示),使人联想到甲状腺乳头状癌


免疫组织化学,CD10腔缘阳性 (图5A),与中肾管癌残件和增生相比,GATA3的阳性率较低,或阳性程度较低(图 5B)。TTF-1可以阳性表达(图5C)。ER、PR阴性或仅局部阳性表达。HNF1β可以弥漫阳性 , calretinininhibin阳性表达不一。

大多数中肾管癌病例存在KRAS基因突变,少部分病例NRAS突变,ARID1A/B基因常有突变。在中肾管癌中没有发现微卫星不稳定或超突变的证据,也没有PTENPIK3CA突变。

 5 (A)在中肾管癌中CD10染色腔缘阳性,有时为局灶表达。(B)GATA3阳性有助于中肾癌的诊断,但染色可能较弱和/或局灶表达。图示病例染色强度中等、不均一。(C)TTF-1在中肾管癌中弥漫强阳性


鉴别诊断:主要与中肾管增生鉴别。分子学特征上,中肾管增生未检测出KRASNRAS突变。当中肾管癌发生在宫颈时,常需与宫颈腺癌相鉴别,后者常见黏液生成或有纤毛。CEA在宫颈腺癌显著阳性表达,在中肾管癌中阴性,免疫组化套餐包括GATA3、p16、CEA、CD10calretinin有助于鉴别诊断。另外,也要考虑到与宫颈腺癌的一些少见的组织学亚型,包括透明细胞癌、浆液性癌和癌肉瘤相鉴别。

4.中肾管肿瘤
曾称为可能起源于中肾管的女性附件肿瘤(Female adnexal tumour of probable Wolffian origin,简写FATWO,最常见发生部位是双侧输卵管卵巢旁,阴道旁软组织中也可以发生。这是一种低度恶性或恶性潜能未定的肿瘤。患者发病年龄跨度大,临床通常无症状,也有表现为腹胀或疼痛的报道。

FATWOs多为单侧发生,实性,体积较大(可达25cm),外观白色至棕褐色,出血和坏死罕见。组织学具有多种结构模式,包括紧密排列、缠绕、分支和吻合的细长小管,以及被覆立方或扁平上皮的筛状中空小管,偶尔形成囊肿(图6A-C)。管腔内可见均匀的嗜酸性分泌物。可出现实性和梭形的生长方式(图6D)。核呈卵圆形,圆形,或梭形,核仁不明显,核分裂像多少不等,但增殖活性通常较低,间质形态各异,可以表现为纤细的胶原束分隔小管,也可以表现为大片的透明变性。

6 可能起源于中肾管的女性附件肿瘤(FATWO)。FATWO表现为管状生长,被覆立方上皮,小管呈扁平或席纹状排列(A,B),或管腔开放,被覆扁平上皮(C),实性或梭形生长方式(D)。


免疫组化CD10、calretinin、inhibinWT-1FATWOs中呈不同的阳性表达,但与其他中肾管上皮不同是,FATWO通常不表达GATA3 /PAX8。vimentin和广谱CK通常是阳性的,CK7不同程度阳性,EMASF-1均为阴性。

需要考虑的鉴别诊断较多,腺癌和性索-间质肿瘤都可能与FATWOs相混淆。最常见的鉴别诊断是伴性索分化的输卵管/卵巢子宫内膜样癌。如果形态学难以区分,CK7、ER/PR和PAX8免疫组化有助于鉴别。其他性索-间质肿瘤,包括支持细胞瘤、粒层细胞瘤、支持-间质细胞瘤和非特指的性索-间质肿瘤,也鉴别诊断之列。其中支持细胞瘤形态学特征显著,两者免疫组化重叠,都表现为inhibin, calretininWT-1阳性;但SF-1似乎较为敏感和特异,迄今为止报道的所有FATWOs都是SF-1阴性。

5.女性生殖道中肾管样腺癌
子宫内膜和卵巢发生的中肾管样腺癌(mesonephric-like adenocarcinomas)是最近报道的一类罕见肿瘤,临床上,它们与其他子宫内膜和卵巢上皮性恶性肿瘤很难区分,解剖位置与大体特征也与宫内膜癌和卵巢癌类似。但中肾管样腺癌的组织形态与中肾管癌非常相似(图7A-D)。根据目前为数不多的报道,其特殊表现在于:既缺乏中肾管癌残件/增生的背景,也未见子宫内膜上皮内瘤变/非典型增生背景。

7 中肾管样腺癌与中肾管癌形态特征相似,表现为乳头状(A),管状(B),内含嗜酸性分泌物的小管样(C)和实性生长


中肾管样腺癌与中肾管癌免疫表型相似,GATA3、calretinin、CD10阳性、p53野生型表达、ER/PR阴性。几乎所有中肾管样腺癌92%)都表达TTF-1,且大多数病例(64%)弥漫强阳性。

从分子上看,中肾管样腺癌含有KRAS突变,缺乏MSIPTEN突变/缺失的证据;常见染色体1q获得,伴或不伴1p缺失。近一半的肿瘤都有PIK3CA突变,目前在中肾管癌中还没有发现这种突变。

鉴别诊断包括真正的中肾管癌、子宫内膜样腺癌和浆液性癌。


声明:文献编译纯属学习交流,无任何商业目的。

编译者简介:

校审  刘爱军

编辑  王昀


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