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外科病理医生在胃肠道息肉病综合征诊断中的作用(三)

2019-11-25 09:03| 发布者: admin| 查看: 37| 评论: 0

摘要: 【摘要】胃肠道息肉是很常见的疾病,大多数是散发性病例。部分类型的息肉与罕见的遗传性息肉病综合征有关,包括幼年性息肉病综合征(Juvenile polyposis syndrome,JPS)、Peutz-Jeghers综合征和Cowden综合征。然而 ...


【摘要】胃肠道息肉是很常见的疾病,大多数是散发性病例。部分类型的息肉与罕见的遗传性息肉病综合征有关,包括幼年性息肉病综合征(Juvenile polyposis syndrome,JPS)、Peutz-Jeghers综合征和Cowden综合征。然而,胃肠道的许多散发性良性病变可以类似于这些综合征性错构瘤性息肉。外科病理学医生应该对这些遗传性息肉有着更高的警觉性,并寻找临床信息,以支持可疑的诊断。2018年,Rosty在《Adv Anat Pathol》杂志发表了题为《The Role of the Surgical Pathologist in the Diagnosis of Gastrointestinal Polyposis Syndromes》的文章,让我们一起来看看外科病理医生应该知道胃肠道息肉病综合征的哪些信息。


【前言】胃肠道息肉是外科病理医生最常见的病变之一。这些息肉绝大多数是散发性良性病变,其中一些可能发展为恶性肿瘤。流行病学参数,如年龄、生活方式和环境因素,与胃肠道息肉,特别是与大肠息肉的发病风险增加有关。遗传易感性是另一个公认的危险因素,是有息肉或胃肠道癌病史的家族亲属患息肉风险增加的原因。遗传性胃肠道息肉病综合征包括一组具有临床、病理和遗传特征均不同的病变。林奇综合征(Lynch综合征)和家族性腺瘤性息肉病是最常见的两种综合征,占所有结直肠癌的5%。错构瘤性息肉病综合征以遗传性为主,比较少见,诊断也较困难。然而,正确识别这些患者很重要,因为他们会增加得胃肠道和胃肠外癌症的风险。这些患者往往是缺乏家族史,这些综合征的诊断基本上是通过基因检测得到证实。外科病理医生可在适当的临床背景下,在鉴别具有遗传性胃肠综合征特征的胃肠道息肉方面发挥重要作用。文中就错构瘤性胃肠综合征中息肉的病理特点进行综述,目的是为病理医生根据组织学表现和临床背景提出1种错构瘤性胃肠综合征。文中描述了腺瘤性息肉病综合征的遗传性原因,总结了锯齿状息肉综合征的诊断及意义。林奇综合征(Lynch综合征)很少表现为息肉病综合征,因2016年《Am J Surg Pathol》杂志发表了一篇关于这个疾病的文章《A practical approach to the evaluation of gastrointestinal tract carcinomas for Lynch syndrome.》,所以本综述不包括这个疾病。


(一)错构瘤性息肉病综合征


(3)Cowden综合征

1963年,第一个报道患该综合征的家庭的是Lloyd和Dennis:“由于表现多样性,以及对这种疾病的分类不明确,应将其称为‘Cowden病’,即被提议者的姓氏。”随后,Weary等报道了另外5个家族,他们更倾向于将多发性错构瘤综合征命名为显性遗传模式,没有可识别的染色体异常。


Cowden综合征现在是PTEN错构瘤综合征的一部分,也包括Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、PTEN相关的Proteus综合征和Proteus样综合征。据报道,Cowden综合征的患病率为1/20万人,但由于该综合征的表型变异性和医学界对其认识不足,很可能被低估。Cowden综合征的特点是头颅巨大,多个良性错构瘤性病变位于各种器官,最常见的是皮肤和胃肠道,患乳腺、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的风险很高。


临床诊断:皮肤黏膜病变(面部外毛根鞘瘤[trichilemmomas of the face]、口腔乳头状瘤、肢端角化和足底角化)是Cowden综合征最显著的表现,几乎所有患者都有,通常在20岁时发展。当与头颅畸形相关时,这些病变高度提示早年存在Cowden综合征。


2000年,全国癌症综合网络制定了统一的诊断标准,每年更新一次。标准分为两类:主要标准和次要标准(表1,中英文)。

TABLE 1. Revised PTEN Hamartoma Tumor Syndrome Clinical Diagnostic Criteria

表1  PTEN错构瘤综合征临床诊断标准的修订

Major criteria

主要标准

Breast cancer

乳腺癌

Endometrial cancer

子宫内膜癌

Follicular thyroid cancer

滤泡状甲状腺癌

Gastrointestinal hamartomas

(including ganglioneuromas but

excluding hyperplastic polyps, ≥3)

胃肠错构瘤

(包括神经节神经瘤,

但不包括增生性息肉,≥3)

Lhermitte-Duclos disease (adult)

lhermite-Duclos病(成人)

Macrocephaly (≥ 97 percentile: 58 cm for female patients, 60 cm for male patients)

头颅检查(大于97%,

女性58厘米,男性60厘米)

Macular pigmentation of the glans penis

龟头黄斑色素沉着

Multiple mucocutaneous lesions

 (any of the following):

① Multiple trichilemmomas ( ≥3,

at least 1 biopsy-proven)

② Acral keratoses (≥3 palmoplantar keratotic pits and/or acral hyperkeratotic papules)

③ Mucocutaneous neuromas ( ≥3)

④ Oral papillomas (particularly on tongue and gingiva), multiple (≥3), biopsy-proven, or dermatologist diagnosed

多发性皮肤黏膜病变(以下任一种):

 

①多发性外毛根鞘瘤( ≥3,至少1例活检证实)

②肢端角化病(掌跖角化坑和/或肢端角化过度丘疹≥3个)

③皮肤黏膜神经瘤(≥3)

④ 口腔乳头状瘤(尤其是舌和牙龈),多发(≥3),活检证实,或皮肤科医生诊断

Minor criteria

次要标准

Autism spectrum disorder, Colon cancer

自闭症谱系障碍,结肠癌

Esophageal glycogenic acanthoses ( ≥3)

食道糖原性棘皮病(≥3)

Lipomas (≥ 3),Renal cell carcinoma

脂肪瘤(≥3),肾细胞癌

Intellectual disability (ie, IQ≤75)

智力障碍(即智商≤75)

Testicular lipomatosis,Thyroid cancer

睾丸脂肪瘤病,甲状腺癌

Thyroid structural lesions

(eg, adenoma, multinodular goiter)

甲状腺结构病变

(如腺瘤,多结节性甲状腺肿)

Vascular anomalies (including multiple intracranial developmental venous anomalies)

血管异常

(包括多发性颅内发育性静脉畸形)

Operational diagnosis in an individual (either of the following) Major criteria (≥ 3) but 1 must include macrocephaly, Lhermitte-Duclos disease, or GI hamartomas; or Two major and 3 minor criteria

患者(以下任一种)的手术诊断主要标准(≥3),但1项必须包括头颅检查、Lhermitte-Duclos病或胃肠错构瘤;或两个主要和3个次要标准

Operational diagnosis in a family where 1 individual meets revised PTEN hamartoma tumor syndrome clinical diagnostic criteria or has a PTEN mutation

符合PTEN错构瘤综合征临床诊断标准或PTEN突变1例的家族手术诊断

Any 2 major criteria with or without minor criteria; or 1 major and 2 minor criteria; or 3 minor criteria

有或无次要标准的任何2个主要标准;或1个主要和2个次要标准;或3个次要标准

GI indicates gastrointestinal; IQ, intelligence quotient.

病理学特征:Cowden综合征错构瘤性结肠息肉小而无蒂,容易被忽略为无意义的良性未分类间叶性息肉(图4)。它们常表现为隐窝结构保存或轻度异常,固有层纤维组织内含有淡染的梭形细胞(bland spindle cells),以同心方式排列在横切的隐窝周围,并见脂肪组织和淋巴组织增生。其他结肠息肉类型包括神经节细胞瘤、脂肪瘤、纤维脂肪瘤和炎性假息肉。在最近对15例临床或遗传性Cowden综合征患者的147个胃肠道息肉的研究中,Cowden综合征错构瘤样息肉与其他错构瘤样息肉相比,最显著的特征是以结肠为主(85%),体积小,无赘生物结构,固有层缺乏炎症,囊性腺体缺乏黏液,固有层内有神经纤维、平滑肌、神经节细胞和脂肪组织。Cowden综合征患者中也经常发现非错构瘤性息肉,包括40%的经典型腺瘤和44%的增生性息肉。


在上消化道,可出现食道的多发性糖原性棘皮病病变,呈白色小斑块,可能会认为是念珠菌或小鳞状细胞癌。组织学上,糖原性棘皮病的特征是由细胞质中糖原积聚引起的浅层细胞增大的鳞状上皮增生(图5)。在胃和十二指肠,Cowden综合征息肉没有任何特征性表现,通常表现为小的增生性或炎性息肉。


胃肠道病理医生认为Cowden综合征的线索是大量的小错构瘤性结肠息肉,通过≥1次结肠镜检查可确定其组织学类型,并与食道糖原性棘皮病有关。从病理报告、电子病例或电话咨询中寻找Cowden综合征相关病变的既往病史可能进一步支持对诊断的怀疑。

FIGURE 4. Examples of various types of hamartomatous colonic polyps in Cowden syndrome patients, combining lymphoid hyperplasia (A), lipoma (B), ganglioneuroma (C), small mucosal Schwann cell proliferation (D), inflammatory polyp with granulation tissue (E), and hamartomatous polyp with bland spindle cells and fibrous stroma in the lamina propria (F).

图4  Cowden综合征患者中各种类型的错构瘤性结肠息肉的病例,包括淋巴增生(A)、脂肪瘤(B)、神经节细胞瘤(C)、小黏膜雪旺细胞增生(D)、伴肉芽组织的炎性息肉(E)和固有层中纤维组织内含有淡染的梭形细胞的错构瘤性息肉(F)。


FIGURE 5. Upper gastrointestinal manifestations in Cowden syndrome patients, including glycogenic acanthosis of the esophagus (A), hyperplastic-type gastric polyp (B), and inflammatory polyp in the duodenum (C). The combination of multiple glycogenic acanthosis lesions and multiple various types of colonic polyps as shown in Figure 4 is highly suggestive of Cowden syndrome.

图5. Cowden综合征患者的上消化道表现,包括食道糖原性棘皮病(A)、增生型胃息肉(B)和十二指肠炎性息肉(C)。如图4所示,多发性糖原性棘皮病病变和多种类型的结肠息肉的结合高度提示了Cowden综合征。


基因诊断:在临床诊断为Cowden综合征的80%患者中发现了致病性的PTEN基因胚系突变。PTEN突变大约三分之二是在外显子5(编码磷酸酶成分)、7和8。在临床诊断为Cowden综合征的患者中,发现10%的人具有PTEN启动子区的突变。PTEN基因位于染色体10q上,编码一种能使脂质和蛋白质脱磷的磷酸酶。脂质磷酸酶活性导致磷脂酰3激酶-AKT和雷帕霉素途径的哺乳动物靶点活性降低,影响细胞增殖、细胞迁移、血管生成和生存。


癌症风险与临床管理:早期诊断Cowden综合征是很重要的,因为患恶性肿瘤的风险很高。在一项对已发表的梅奥临床文献和记录中确认的211例患者的研究中,70岁时任何癌症诊断的累积终生风险为89%,40岁时女性乳腺癌的终生风险为81%,50岁时外显率为50%。其他估计的终生风险为21%(甲状腺癌),19%(子宫内膜癌)和5%(肾细胞癌)。与其他错构瘤性息肉病综合征相比,结直肠癌的风险最低,估计为16%。基于癌症风险,Cowden综合征患者的监测和管理是复杂的,包括乳腺、甲状腺、子宫内膜和肾脏病变的筛查。除非有症状,建议从35岁开始进行结肠镜检查。如果一个亲戚在40岁之前被诊断为结直肠癌,那么结肠镜检查应该在家族中已知的最早结直肠癌发生之前5~10年开始。如果病人有症状或有息肉,复查时应每5年或更短时间做一次结肠镜检查。



~~~未完待续~~~

作者简介

慧海拾穗,主治医师。

从事儿童病理诊断,对淋巴造血、软组织和泌尿生殖系统肿瘤有着浓厚的兴趣。

座右铭:《为病寻理》就要爱病理!


医之本编辑部

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