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黑色素瘤病理

2018-9-28 14:01| 发布者: 医之本| 查看: 80| 评论: 0

摘要: 黑色素瘤病理


恶性黑色素瘤的预后近年没有明显提高,五年生存率在60%左右。随着科技的不断发展,出现各种辅助诊断方法,展望未来,病理组织学诊断仍是诊断黑色素瘤的中流砥柱,故加强病理学诊断的学习非常有必要。


2015年David E等在《Surgical Oncology Clinics of North America》发表了黑色素瘤病理。


一 黑色素瘤的定义及诊断


恶性黑色素瘤可简单的定义为源自黑色素细胞的恶性肿瘤。大多数黑色素细胞位于表皮的基底层,与角化细胞不同。黑色素细胞亦存在于其它部位,黑色素瘤亦可发生在眼睛的葡萄膜层和各种粘膜(如鼻粘膜、口腔粘膜和阴道)。


对于所有的良性病变如复合痣和完全恶性病变如美国癌症联合委员会(AJCC)二期黑色素瘤,黑色素细胞病变诊断的重复性好。而对于非典型痣、原位黑色素瘤、微小浸润性黑色素瘤则不易区别。近来建议减少分类的不确定问题,病变可被纳入称为“MPath-Dx”的治疗分类,类似与乳腺分类。专业机构的常用术语应用于诊断和“MPath-Dx”分类。


二 黑色素瘤的组织学认识和分类


黑色素瘤是一种疾病,但是并不是说所有的黑色素瘤的诊断标准是相同的。相反,黑色素瘤的形态变化显著,故需要进一步进行分类。黑色素瘤的进展模式是其分类的主要基础,一种是皮肤上形成斑点、斑片称为放射状生长模式(radial growth phase, RGP),另一种是瘤性增生的垂直性生长模式(vertical growth phase, VGP),其转移的风险增加。最新WHO分类中,黑色素瘤主要根据垂直生长模式(VGP)分为浅表播散、雀斑痣和肢端亚型。无垂直性生长的肿瘤被称为结节性黑色素瘤,此类约占黑色素瘤的10%,与其死亡率不成比例,因其大部分为垂直性生长模式。


恶性黑色素瘤的WHO分类如下:


浅表播散型黑色素瘤

结节型黑色素瘤

雀斑性黑色素瘤

肢端雀斑型黑色素瘤

促结缔组织增生性黑色素瘤

源自蓝痣的黑色素瘤

源自巨型先天性痣的黑色素瘤

痣样黑色素瘤

持续性黑色素瘤


三 放射状生长模式:非致瘤性黑色素瘤


如皮肤的斑点或斑块样良性黑色素瘤,在皮肤逐渐形成不规则的圈,沿着其半径播散,此为放射状生长模式,其命名为临床形态,而组织学命名更实用。临床上,用算法来确定病变性质,即有名的“A、B、C、D、E”法则:“A”代表不对称(asymmetry),“B”代表边界不规则(border irregularity), “C”代表颜色不均匀(color variegation),“D”代表直径大于4mm(diameter),“E”代表进展(evolution)。当然,这些是黑色素瘤的大体组织学形态。


组织学上,表皮非典型黑色素细胞数目增加,其粘附性丢失,导致角化细胞胞体之间分离。有两种重要的增生模式,一种是黑色素细胞巢或簇伸入表皮内,部分被“炮弹样播散”或“Pagetoid”模式替代(如图1)。另一种是连续的基底细胞增生,非典型黑色素细胞代替基底角化细胞,因与雀斑的黑色素细胞增生模式相似,这个模式称为雀斑样。雀斑样增生,以单个细胞为主,其次为巢状。近来研究证实致癌基因BRAF或NRAS的基因突变与表型特征相关。伴有BRAF突变的黑色素瘤显示明显的形态特征,如细胞巢形成增多和Pagetoid散在,受累表皮增厚,与周围皮肤界限清楚;大、圆、含有色素的肿瘤细胞。与不同程度的慢性日光损伤亦相关,与浅表播散性黑色素瘤亚型相似。NRAS或其它致癌基因相关的黑色素瘤常有显著的雀斑样模式,小巢状,不含色素,小细胞,强烈的慢性日光损伤,与恶性雀斑样痣亚型相似。



图1 (A)恶性黑色素瘤。中心呈巨大的垂直生长模式,向下延伸1.4mm,表皮两侧周围呈放射状生长模式。(B)右侧非典型细胞呈Pagetoid散在于表面中,左侧垂直生长侵及真皮的非典型细胞。(C)病变在皮内痣的基础上残留非典型垂直生长模式的细胞。苏木素伊红染色,2×,10×,20×


表皮增生模式(巢状,Pagetoid或雀斑样)与已知的、近来形成的不同通路假说的临床和流行病学证据相关。其中,有黑色素瘤风险的阳光暴露有两种主要类型,一种是急性间歇性阳光暴露(如周末、休闲活动)导致的黑色素瘤,易发生在年轻人群,皮肤轻至中度慢性阳光损伤。组织学上这些黑色素瘤易显示BRAF浅表播散型黑色素瘤亚型的特征。另一种与中-重度慢性阳性损伤相关,雀斑性恶性黑色素瘤的大多特征,与黑色素瘤相关,由职业暴露引起的慢性持续性阳光暴露与雀斑样恶性黑色素瘤特征的黑色素瘤相关,与中-重度慢性阳光损害相关。


放射状生长模式的黑色素瘤的另一种类型是肢端黑色素瘤,多发生在无毛发的手掌、脚底,亦可见于指甲,被称为甲下黑色素瘤。黑色素瘤的这种类型不是阳光损害引起,因为日光和晒伤不可能发生在肢端厚的角质层,即便是长期暴露。这种黑色素瘤常与雀斑样恶性黑色素瘤相似,其主要生长模式是雀斑样,其特征类似肢端雀斑样黑色素瘤。细胞大,色素明显增多,这是肢端雀斑样黑色素瘤与雀斑样恶性黑色素瘤的另一个组织学鉴别点。肢端雀斑样黑色素瘤组织学上与发生于粘膜的黑色素瘤相似,被称为粘膜雀斑样。Pagetoid黑色素瘤亦可发生于肢端,其基因组生物学与雀斑样肢端黑色素瘤类似,故当前归类为肢端黑色素瘤。


根据美国癌症联合委员会(AJCC)标准,放射状生长的黑色素瘤大多是“浅的”,其浸润水平大多是Ⅰ级(原位)和Ⅱ级(累及真皮乳头,未充满、扩张,大多数无肿瘤发生,预后良好)。有研究报道,26000例黑色素瘤随访发现,根据溃疡、分裂像、Clark’s水平、浸润深度超过0.78mm,年龄小于60岁,约50%十年生存率为99%,这些病例大多是单纯放射状生长模式。


四 垂直生长模式:致瘤性黑色素瘤


随着放射状生长模式的进展,病变有进展为垂直性生长模式的风险,病变细胞可能位于表皮水平,或者侵入皮下,形成肿瘤、斑块前期的团块状病变。结节状黑色素瘤是一种致瘤性垂直生长的黑色素瘤,未证实其有放射状生长的前期病变。存活期短,原位病灶被致瘤性垂直性生长模式掩盖。结节状黑色素瘤缺乏临床的“ABCDE”标准及组织学特征,如Pagetoid扩散和雀斑样增生。


垂直性生长的结果导致大多数黑色素瘤患者有转移和死亡的危险性。包括浸润深度、宽度(累及皮肤的范围)、分裂像、是否有溃疡、是否有淋巴细胞浸润、放射状生长退化、淋巴血管浸润或其它。


促结缔组织增生性黑色素瘤(DM)是垂直性生长的一种重要类型。通过临床和组织学诊断较为困难,如果肿瘤切除不净易复发,需要注意。单纯的促结缔组织增生性黑色素瘤预后较好,当混有表皮生长成份时,预后变差。单纯促结缔组织增生性黑色素瘤不累及前哨淋巴结。事实上,关于前哨淋巴结活检的观点尚不一致。促结缔组织增生性黑色素瘤的亲神经性相对多见,增加了黑色素瘤的局灶复发的风险。


五 黑色素瘤诊断和预后的免疫组化标记物:


免疫组化标记物可以分成两类。一种是分化型标记物,免疫组化常用于区分黑色素瘤与相似病变,将其分为放射状生长模式和垂直生长模式。与放射状生长模式相似的病变包括有Paget's的Pagetoid黑色素瘤,Pagetoid淋巴组织增生,Pagetoid鳞状细胞癌。与垂直性生长模式相似的病变有化生上皮和(或)梭形细胞恶性肿瘤。黑色素分化的可靠标记物有HMB45,Melan-A/Mart,tyrosinase ,其它标记物有转录因子和其它调节蛋白如MITF和Sox10为核标记,在某种情况下可明确细胞类型。


这些分化型标记物可用来标记增生部分,比如Pagetoid扩散或连续性基底细胞增生,对于诊断有重要意义,而对于炎性成份则意义不明。因此Melan-A/Mart和MITF或Sox10常用于有浅表非典型黑色素细胞增生的非典型痣和微小黑色素瘤的鉴别。


免疫组化染色分类作用有限,能够鉴别诊断良恶性、或者评估恶性度的标记物称为“发展性标记物”。这种免疫组化标记物包括HMB45,是一种分化性标记物,在头重脚轻模式里良性病变表面细胞着色,而在黑色素瘤内着色均匀。增殖标记物Ki-67,用来评估增殖,对一些病例的诊断有帮助性。P16染色可作为一种快捷方式,排除纯合子9P21丢失,与恶性相关,具体内容在文章下面讨论。作为附属诊断试验,这些标记物有一定的实用性,近来 ,大量对现存数据进行Meta分析发现,没有分子预后标记物转变为临床实践,而传统的组织生物标记,如浸润深度、溃疡、分裂像、淋巴结活性,仍是黑色素瘤的主要预后指标。


六 基因标记物


近来随着基因技术的发展,为了从良性类似病变中识别恶性病变,如非典型痣。使用荧光原位杂交法,与染色体9P21丢失相关的病变有:有侵袭性的部分病变、代表性的、有争议性的,可做为识别有转移和致死潜能的病变的最可靠的基因标准证据。


七 预后评估和美国癌症联合委员会分期


黑色素瘤的病理解读的重要部分是预后评估。前面第一部分使用美国癌症联合委员会分期标准。病理分期依靠肿瘤的深度(首次由Breslow描述)、溃疡、皮下分裂像、转移(卫星状或淋巴结)。虽然研究发现其重复性好,但在一定条件下仍具有不确定性。


浸润深度即是肿瘤的深度,即从皮肤颗粒层顶部到浸润最深处的肿瘤细胞距离(mm)。作为预后标准,浸润深度可受表皮增生和皮肤附属器干扰。这种病例可进行评估性描述。有些病例,临床病理联系可避免过度治疗。


溃疡是表皮连续性丢失的宿主反应证据。后者的标准用于因标本制作而引起的表皮丢失,不能用溃疡来解释。这样诊断具有可重复性。虽然溃疡的生物学行为尚不清楚,但是是黑色素瘤预后不良的指标之一。


分裂像是指每平方毫米分裂像数。2009年美国癌症联合委员会分期系统首先描述,分裂像数定义为 ≤1。理论上,如果肿瘤面积10mm2见1个分裂像,那么分裂像率认为是0.1。研究认为,分裂像数作为黑色素瘤的一个重要指标采用“热点”的方法,即先识别的分裂像最多的区域,这个区域每平方毫米分裂像数来计算。一个分裂像的肿瘤有一个热点,其分裂像率等于1。浸润成份面积小于1 mm2的黑色素瘤,可调整分裂像率,比如,面积为0.5mm2而分裂像为1个,那么分裂像率则是2。这样可能导致结果异常,如在1/10mm2小巢内发现1个分裂像。


根据美国癌症联合委员会分类标准,Gershenwald和同事提出分裂像率的标准如下:


“根据美国癌症联合委员会癌症分期手册,计算分裂像的方法是在真皮内先识别分裂像的区域发现的最多分裂像数,即所谓的热点。在热点计数分裂像后,在相当于1mm2的区域内计数周围区域的分裂像数。如果病变区域未发现热点,分裂像稀少、散在,可选择典型分裂像,从这个区域开始计数至周围达1mm2的区域,计为分裂像数/ mm2。准确计数分裂像数,推荐使用校准显微镜,1mm2的区域最多相当于显微镜下大约4个高倍视野(400×),但不是全部。T1(≥1mm)黑色素瘤;T1b为无溃疡形成的黑色素瘤,≥1个分裂像/mm2。肿瘤的浸润范围<1mm2,真皮内肿瘤1mm2的分裂像数,计为每平方毫米数;或者肿瘤的浸润范围<1mm2 ,单个存在或无分裂像分别记为1/mm2或0/mm2。在某些机构,在观察区域未发现分裂像被记为<1mm2。过去在大多数肿瘤记录中,<1mm2是0的同义词。”


八 用于治疗的预后标记物:分子检测和排序


病理特征亦应用于治疗进行预后标记物。如乳腺癌,免疫组化Her2/neu检测用于治疗的预后反应。事实上,一般的治疗对于黑色素瘤来说是无效的。近来,对于黑色素瘤进行靶向治疗,需要进行分子检测,用致癌基因排序的形式检测激活点突变。


基因序列检测方法有很多,主要有两种,为传统排序和新一代排序。两者主要的不同点是新一代基因排序可同时更大程度上将多基因排序。正如这篇文章所讨论的,黑色素瘤的组织学属性与潜在的基因突变相关,可决定一定的排序顺序。比如,有远处转移的黑色素瘤病人,原发病为雀斑性黑色素瘤,更适于进行突变KIT或NRAS检测,而不是BRAF。BRAF是黑色素瘤最常用的突变致癌基因检测,常作为首选项。新一代基因排序,可同时对多基因进行排序。实验室结果证实,BRAF,NRSA和KIT是最常见的突变致癌基因。在其它癌症中,致癌基因的长的“曲线的尾巴”突变很常见,而在黑色素瘤是罕见。


根据基因测试的结果,研究出靶向药物指令系统,用于针对不同的肿瘤。然而,在可预见的未来,组织病理学诊断和外科治疗仍将是黑色素瘤治疗的中流砥柱。


文章出自:

【David.Elder, Pathology of Melanoma. Surg Onclo Clin N Am, 24(2015)229-237】


温暖译



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