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免疫抑制点的那些事

2019-1-31 09:39| 发布者: admin| 查看: 197| 评论: 0

摘要: 免疫系统可以遏制肿瘤,这并非新闻。早在100多年前,纽约癌症医院(New York Cancer Hospital,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身)的外科医生威廉·科利(William Coley)就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统,从而 ...

免疫系统可以遏制肿瘤,这并非新闻。早在100多年前,纽约癌症医院(New York Cancer Hospital,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身)的外科医生威廉·科利(William Coley)就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统,从而对抗恶性肿瘤。科利发现,一些在癌症手术后发生感染的患者,存活的时间似乎更长,由此猜想,病原体在机体内激起的免疫反应,可能也会对肿瘤造成影响。历代研究者对这一难题似乎没有找到真正的突破口,同时,医学家们都将恶性肿瘤的治疗锁死在肿瘤靶向药物治疗上,对肿瘤免疫治疗则无人问津。


在上世纪90年代,陈列平的实验室就揭示了肿瘤在生长过程中抑制免疫反应的主要机制并鉴定了关键分子——PD-L1受体,从而为抗PD-1/PD-L1药物的研发打下坚实的基础。2006年, 陈列平的抗PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了Ⅰ期临床试验。两年之后,Ⅰ期临床结果喜人,陈列平回国开展研究却遭冷遇,甚至直至2012年,抗PD-1药物显示出对肿瘤治疗效果非常明显,陈列平回国组建团队寻求研究经费支持仍然铩羽而归,陈教授将大部分研究成果无私分享。

做基础研究的医学家都是孤独的,反复实验,资金短缺,不被认可,政策风的影响,时刻想要放弃的想法每每滋生。成功后,受益的却是上亿人。


2014年,基于“免疫系统刹车”抑制的第一个PD-1抑制剂在美国上市;2018年6月15日,中国食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液(商品名欧狄沃,英文名Opdivo)上市,针对的适应症是“系统治疗的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变患者)”,意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。其实还是晚了4年多。


2018年10月1日,北京时间17时30分许, 美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)因为在肿瘤免疫领域做出的贡献,荣获2018年诺贝尔生理学奖或医学奖。

2018年诺贝尔生理学或医学奖得主:美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)


诺贝尔奖会注重科学家的学术背景、环境等附加因素,偏向于纯粹做科研的科学家。也许在他们眼里,不那么纯粹的存在的本土科学家则缺少一些运气。但陈教授坚持的研究发现:只有25%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应,而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击,对于这些机理我们知之甚少。 陈教授将目光锁定在T细胞的一个免疫检查点受体——LAG-3(淋巴细胞活化基因3)上。这个LAG-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子,它能抑制T细胞的增殖、活化和效应功能,维持体内的免疫稳态【1】。对于肿瘤新型免疫逃脱机制的解析,将帮助我们攻克更多类型的癌症。这项成果发表在国际顶级学术期刊《细胞》上【2】。

目前对于免疫抑制点热点主要是有T细胞免疫抑制点。巨噬细胞免疫抑制点研究还是空白。在临床试验中正在探索的下一波共抑制受体靶标包括Lag-3、Tim-3和TIGIT。尽管这些受体与PD-1和CTLA-4属于同一类受体,但它们具有独特的功能,特别是它们在不同部位起到调节免疫的作用。增加对这些受体的特殊功能的理解将为这些受体临床靶向治疗的合理应用提供信息。除外抑制肿瘤的发生,对多基因遗传病糖尿病、高血压等是否有积极的应对作用。


巨噬细胞形成入侵病原体的第一道防线,它们在维持组织稳态方面起着至关重要的作用。在最初的致癌过程中,肿瘤浸润的髓单核细胞代表经典活化的巨噬细胞,其对癌细胞具有细胞毒活性。具有高抗原呈递能力和高白细胞介素(IL-12和IL-23)产生,并且巨噬细胞释放高水平的活性氧中间体和肿瘤坏死因子-α(TNFα)。随着肿瘤的发展,TAMs响应于高水平的集落刺激因子-1(CSF-1)和免疫抑制细胞因子如恶性转化细胞或其他基质区室表达的IL-4和IL-10而被激活【3】。研究发现:心血管疾病患者循环肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体(TRAIL)水平降低,小鼠TRAIL基因缺失加重动脉粥样硬化和炎症。来自冠状动脉疾病患者和骨髓移植实验的样本显示单核细胞/巨噬细胞是主要的保护源。因此,trail的缺失导致更具炎性的巨噬细胞迁移减少,显示反向胆固醇流出受损和传出细胞增多。此外,白细胞介素18(IL-18)在心血管疾病患者血浆中普遍升高,负调节TRAIL转录和基因表达,显示出IL-18 TRAIL轴。这些发现表明,TRAIL通过调节单核细胞/巨噬细胞表型和功能来保护动脉粥样硬化。控制这些细胞中的trail水平突出了治疗心血管疾病的不同治疗途径【4】。通过细胞免疫抑制位点的研究,未来在控制一些多基因免疫遗传病如高血压、糖尿病等会取得新的进展。


参考文献

【1】 Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96。

【2】 Jun Wang et al., (2018), Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell,  DOI:10.1016/j.cell.2018.11.010。

【3】巨噬细胞的重编程。

【4】TRAIL-Expressing Monocyte/Macrophages Are Critical for Reducing Inflammation and Atherosclerosis.Cartland SP1, Genner SW2, Martínez GJ3, Robertson S1, Kockx M4, Lin RC5, O'Sullivan JF6, Koay YC1, Manuneedhi Cholan P1, Kebede MA7。


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